Auf der Durchreise nach Mannheim 1828 war H. erstmals in Ffm., wo er Amschel Mayer von Rothschild kennenlernte und in dessen Haus Kontakte zu bedeutenden Ffter Juden (u. a. Wolf Heidenheim) knüpfte. 1851 wurde H. als Rabbiner der 1849 gegründeten Israelitischen Religionsgesellschaft nach Ffm. berufen. Als geistiger Vater der modernen jüdischen Orthodoxie bildete er trotz zahlreicher Anfeindungen die Israelitische Religionsgesellschaft zu einer selbstständigen jüdisch-orthodoxen Gemeinde heran (endgültige Trennung von der Israelitischen Gemeinde gesetzlich ermöglicht 1876). Zunächst setzte sich H. vor allem für den Bau einer Synagoge ein, dann (seit 1852) für die Gründung einer eigenen Schule der Israelitischen Religionsgesellschaft. Dank zahlreicher Spenden, vor allem aus dem Haus Rothschild, konnte die Realschule bereits 1853 eröffnet werden, zunächst in Räumen, die der Synagoge in der Schützenstraße angegliedert waren, dann ab 1881 in einem Neubau am Zoo; von 1882 bis 1919 war ihr noch eine Volksschule angeschlossen. Unter H.s Leitung (bis 1877) erlangte das Institut einen hervorragenden Ruf, obwohl das Konzept einer jüdisch-traditionell und allgemein bildenden Schule (Motto: Thora-im Derech Erez, d. h.: Bildung vereint mit Thora) anfangs heftig umstritten war (vgl. dazu etwa ein entsprechendes Pamphlet von Michael Isaac Hess im Ffter Journal und H.s Erwiderung darauf im Ffter Intelligenz-Blatt). Die Schule, seit 1877 von H.s Sohn Mendel H., dann ab 1901 von Gerson Lange und schließlich ab 1923 von Elias Fink geleitet, trug seit 1928 den Namen „Samson-Raphael-H.-Schule“ und hatte 1933 die höchste Schülerzahl der Ffter jüdischen Schulen. Wie in seinem Bildungsprogramm, so äußerte sich H.s Einstellung auch in der Gründung der „Freien Vereinigung für die Interessen des orthodoxen Judentums“ (1886). H. vertrat eine selbstständige Austritts-Orthodoxie und vergeistigte das Judentum zu einer reinen Konfession auf strikter Gesetzesgrundlage der talmudischen Lehre, wobei er die Integration in die deutsche bzw. nationale Staats- und Kulturgemeinschaft befürwortete. H.s Nachfolger als Rabbiner wurde sein Schwiegersohn Salomon Breuer.
Zahlreiche theologische Schriften, u. a. „Neunzehn Briefe über Judenthum“ (unter dem Pseudonym: Ben-Usiel; 1836), „Choreb, oder Versuche über Israel’s Pflichten in der Zerstreuung“ (1838), „Der Pentateuch, übersetzt und erläutert“ (1867-78), „Der Austritt aus der Gemeinde“ (1876), „Die Psalmen, Übersetzung und Erklärung“ (1882), „Über die Beziehungen des Talmuds zum Judentum“ (1884) sowie „Gesammelte Schriften“ (6 Bde., 1902-12). H.s Werke sind zwar umstritten, doch noch immer aktuell.
Herausgeber der Zeitschrift „Jeschurun“ zur Förderung des jüdischen Geistes und des jüdischen Lebens (1854-70 und ab 1882).
Gedenktafel (von Günter Maniewski, 2001) für die in der NS-Zeit (1939) geschlossene Samson-Raphael-H.-Schule unter Erwähnung von H. als deren Gründer im Heinrich-von-Gagern-Gymnasium an der Stelle des früheren Schulstandorts.
H.-Gesellschaft (gegründet 1988).
Samson-Raphael-H.-Lehrstuhl an der Bar-Ilan-Universität in Ramat Gan (Israel).