Sohn eines Graveurs.
Schon als Dreizehnjähriger wurde S. Schüler der Wiener Akademie. Seit 1826 war der kurz zuvor aus Rom heimgekehrte Leopold Kupelwieser sein Lehrer. Auf dessen Anraten ging S. 1828 nach Rom. Dort schloss er sich dem schon länger bestehenden Kreis der Nazarener um Johann Friedrich Overbeck, Philipp Veit und Peter Cornelius an. Auf der Suche nach dem echten, reinen Christentum, dem sie mit ihrer Kunst dienen wollten, hatten diese Künstler die damals als „primitiv“ geltende spätmittelalterliche Malerei zu ihrem Vorbild genommen. 1829 wurde S. von Overbeck an der Ausmalung der Portiuncula-Kapelle bei Assisi beteiligt. 1830 war S. wegen seines Vaters Tod vorübergehend in Wien. 1833 kehrte er endgültig von Rom nach Wien zurück. 1837 erhielt S. den Auftrag zur Ausmalung der Kapelle auf Burg Rheineck bei Brohl am Rhein. Dieser und ein Auftrag für den Kaisersaal im Ffter Römer veranlassten ihn 1839, nach Ffm. überzusiedeln, obwohl er sich nur schwer vorstellen konnte, als katholischer Künstler in einer protestantischen Stadt zu leben. Hier bezog er – vermittelt durch Veit – ein Atelier in der Städelschule. Als Veit 1843 von der Direktion der Städelschule zurücktrat, richtete sich S. gemeinsam mit ihm und einigen anderen Künstlern Atelierraum im Deutschordenshaus ein. 1848 kehrte S. in sein Atelier in der Städelschule zurück. 1850 wurde er dort zum Professor für Historienmalerei ernannt. In dieser Stellung blieb er bis zu seinem Tod.
S. war der letzte Vertreter der Nazarener in Ffm. Als er 1850 seine Professur an der Städelschule antrat, hatte die religiös und retrospektiv bestimmte, spätromantische Malerei der Nazarener ihren Zenit schon überschritten. Dennoch erfolgreich, blieb S. seinen Prinzipien treu und öffnete sich nicht mehr den neueren Kunstströmungen seiner Zeit. Den Gegenpol zu S.s Arbeit bildeten in Ffm. die Kronberger Maler um Anton Burger, die das alltägliche bäuerliche oder auch städtische Leben und die heimische Landschaft zu ihren Themen machten.
Von 1857 bis 1860 Vorsitzender der Ffter Künstlergesellschaft.
S. galt zu seiner Zeit als einer der bedeutendsten Kirchenmaler Deutschlands. Von ihm stammen zahlreiche Entwürfe für monumentale Wandmalereien in Kirchen oder anderen öffentlichen Gebäuden. Einige führte er selbst aus, die meisten wurden von seinen Schülern oder Gehilfen ausgeführt. Besonders hervorzuheben sind seine Arbeiten für den Chor des Kölner Doms (1843-45), die Ägidikirche in Münster (1857-58), das Treppenhaus des Wallraf-Richartz-Museums in Köln (1860-63), die Marienkirche in Aachen (1865-66) und die Chorapsis des Straßburger Münsters (1876-79). Für Ffm. schuf S. die Bildnisse König Albrechts I. und Kaiser Ferdinands III. sowie „Das Urteil Salomons“ im Kaisersaal des Römers (1840/41), einen Zyklus zu Dichtungen von Clemens Brentano für das Clemenszimmer im Haus von Karl von Guaita (sechs kolorierte Kartons, 1853/54), vier Kartons für Grisaille-Malereien im Treppenhaus der Städelschule (1877), Entwürfe für die Ausmalung des Doms nach der durch den Brand im Jahr 1867 bedingten Restaurierung (1880-85) sowie Entwürfe für die malerische Innenausstattung des 1880 eröffneten Opernhauses. Außerdem entwarf S. zahlreiche Kartons für Kirchenfenster, u. a. für den Ffter Dom und die Katharinenkirche. Unter seinen Staffeleibildern, Aquarellen und Zeichnungen finden sich auch Porträts sowie Illustrationen zu Märchen und Dichtungen.
Von den Wandmalereien, die S. für Ffm. schuf, sind lediglich erhalten: die Bilder im Kaisersaal des Römers; die beiden Felder „Otto I. und Herzog Heinrich 941“ sowie „Konrad III. und Bernhard von Clairvaux 1147“ im Südquerschiff des Doms (Ausführung: Peter Hoegen, Rahmung: Alexander Linnemann, zwischen 1880-98; beim Wiederaufbau des Doms nach 1945 übertüncht, im Zuge der Domrestaurierung 1991-93 wieder freigelegt). Altarblatt „Madonna mit dem Kinde“ in der Leonhardskirche. Zahlreiche Aquarelle und Zeichnungen, verschiedene Kartons sowie mehrere Gemälde S.s im Besitz des Städelschen Kunstinstituts und der Städtischen Galerie Ffm.
Porträtbüste aus Marmor (von Heinrich Petry) im Besitz des Städelschen Kunstinstituts.
S.s Sohn, der Ffter Rechtsanwalt Dr. jur. Alphons Maria von S. (1850-1912), verfasste unter dem Pseudonym Benevolus verschiedene Biographien und kunsthistorische Betrachtungen, u. a. „Ernst Franz August Münzenberger. Eine Lebensskizze“ (1891); zudem gab er „Edward von S. Briefwechsel mit seinen Freunden“ (2 Bände, 1897) und „Edward von S. Des Meisters Gesamtwerk in Abbildungen“ (1910) heraus.
S.straße in Sachsenhausen.