M. hielt sich zweimal in Ffm. auf. Vom 10. bis 31. August 1763 war die Mainstadt eine Etappe auf einer publikumswirksamen und finanziell erfolgreichen Europatournee, die der Vater Leopold M. (1719-1787) mit seinen Kindern unternahm. Der siebenjährige M. und seine zwölfjährige Schwester Maria Anna, gen. Nannerl (1751-1829), traten als musikalische „Wunderkinder“ hier in fünf Konzerten (am 18., 22., 25., 26. und – wegen des großen Publikumserfolgs – zusätzlich am 30.8.1763) auf. Im Vordergrund des allgemeinen Interesses stand die virtuose Darbietung der beiden M.kinder: „(...) der Knab wird (...) das Manual oder die Tastatur des Clavier mit einem Tuche gänzlich verdecken, und auf dem Tuche so gut spielen als ob er die Claviatur vor den Augen hätte“ (Franckfurter Frag- und Anzeigungs-Nachrichten, 30.8.1763). Am 25.8.1763 besuchte Johann Wolfgang Goethe das Konzert im Scharffensaal (auch: Scherffensaal) am Liebfrauenberg und erinnerte sich in den Gesprächen mit Eckermann nach fast 70 Jahren „des kleinen Mannes in seiner Frisur und Degen noch ganz deutlich“ (vgl. Goethe zu Eckermann, 3.2.1830). Die vierköpfige Familie M. bewohnte zunächst eine Unterkunft in der Bendergasse 3. Hier ritzte Vater Leopold mit einem Diamantring seine „Visitenkarte“ in eine Fensterscheibe, die erhalten blieb und sich heute im HMF befindet: „Mozart/ Maitre de la Musique/ de la Chapelle de Salzbourg/ avec Sa Famil(l)e le 12 Août/ 1763“.
M.s zweiter Besuch in Ffm. von Ende September bis Mitte Oktober 1790 stand unter ungünstigen Vorzeichen. Sein Plan, im Gefolge Leopolds II. zu dessen Wahl und Krönung nach Ffm. zu reisen, war fehlgeschlagen. Bei diesem Aufenthalt wohnte M. zunächst in der Brückenstraße im Gasthof „Zu den drei Rindern“ und später in der Kalbächer Gasse. Am 15.10.1790 leitete er ein Konzert im Ffter Schauspielhaus, das, nach seinen Worten, „von Seiten der Ehre herrlich, aber in Betreff des Geldes mager ausgefallen“ sei, da gleichzeitig „zum Unglück ein groß Dejeuné bei einem Fürsten und großes Manoever von den Hessischen Truppen“ stattgefunden hätten (M. in einem Brief an seine Frau Constanze, Ffm., 15.10.1790; zit. nach Schaefer: Mozart u. seine Opern in Ffm. 1980, S. 39). Zu Gehör kamen eine der 1788 in Wien komponierten Sinfonien (KV 543, KV 550 oder KV 551), das Klavierkonzert in F-Dur (KV 459) und wahrscheinlich das Klavierkonzert in D-Dur (KV 537). Ferner standen ein Gesangsduett, eine Stegreifphantasie und ein weiteres Klavierkonzert auf dem Programm. Letzteres fiel jedoch aus, nachdem die Aufführung bis dahin bereits drei Stunden gedauert hatte.
War dieses Konzert auch ein materieller Misserfolg, so fanden M.s Werke ansonsten schon zu Lebzeiten des Komponisten in Ffm. eine beachtliche Rezeption. 1782 kam es zur ersten szenischen Aufführung des M.’schen Frühwerks „La Finta Giardiniera“ („Die Gärtnerin aus Liebe“). In den Ffter Aufführungen von „Die Hochzeit des Figaro“ und „Don Giovanni“ 1788 bzw. 1789 wurden diese Stücke erstmals in deutscher Sprache gegeben. Als M.s „Zauberflöte“ 1793 nach Ffm. kam, schrieb Goethes Mutter an ihren Sohn: „Neues gibts hir nichts, als daß die Zauberflöte 18 mahl ist gegeben worden – und daß das Hauß immer geproft voll war – kein Mensch will von sich sagen laßen – er hätte sie nicht gesehn.“
Von der 1799 erstmals in Ffm. gespielten M.oper „Titus“ sind die Bühnenbilder dieser Aufführung erhalten.
Standbild (von Friedrich Schierholz, aufgestellt um 1880/81) auf der Loggia des Opernhauses.
Eine Gedenktafel in der Kalbächer Gasse erinnert an M.s Ffter Aufenthalt im Jahr 1790.
1838 wurde vom Ffter Liederkranz eine M.-Stiftung ins Leben gerufen, zu deren bekanntesten Stipendiaten Engelbert Humperdinck zählte. Ein Jahr darauf wurde ein M.museum eingerichtet, dessen Bestände später den Grundstock für die Musik- und Theaterabteilung der Ffter Stadt- und Universitätsbibliothek legten.
M. Foyer in der Alten Oper.
1913 wurde in der Bockenheimer Anlage ein M.denkmal errichtet (zerstört 1944, neu geschaffen 1963). Der kleine Platz vor dem Denkmal heißt seitdem M.platz.