Tochter des Herd- und Fahrradfabrikanten Joseph Goldschmidt und dessen Ehefrau Julie, geb. Feuchtwanger. Verheiratet (seit 1910) mit dem Kaufmann Paul Jacob S. (* 1885), zu dem sie in dessen Geburtsstadt Ffm. zog. Zwei Söhne, Hans (später: Juan; 1911-1989) und Fritz (1913-1976).
Ende 1917/Anfang 1918 begann S. zunächst im privaten Kreis mit Kasperlvorstellungen für Kinder, wofür sie Puppen und Dekorationen selbst bastelte. Bald ging sie mit ihren Auftritten an die Öffentlichkeit. Die zunächst „Erstes Münchner Kasperltheater“, später „Liesel Simon’s Kasperl-Theater“ genannte Puppenbühne lag im ersten Stock von S.s Wohnhaus im Oeder Weg 155. Die ersten Aufführungen waren von der Münchner Kasperlspiel-Tradition des Franz Graf von Pocci geprägt, bis die Puppenspielerin ihr Programm mit selbstverfassten Stücken gestaltete. S. ließ drei zerlegbare, transportable Puppenbühnen verschiedener Größe mit elektrischer Beleuchtung bauen. Damit tourte sie, erstmals im Sommer 1921, sowohl durch das Rhein-Main-Gebiet als auch in entferntere Regionen bis ins benachbarte Ausland. Dem Südwestdeutschen Rundfunk (SWDR) in Ffm., für den ihr Mann Paul S. als selbstständiger Anzeigenakquisiteur tätig war, war S. eine Mitarbeiterin der ersten Stunde; sie trat ab März 1926 im Sendesaal des SWDR in der Kinderstunde auf, und der „Rundfunkkasperl“ hatte ab 1927 einen festen Sendeplatz an jedem ersten Sonntag im Monat. 1928/29 wurden nachweislich 16 Kasperlstücke S.s von der Deutschen Grammophon auf Schellackplatten aufgezeichnet, von denen acht im Deutschen Musikarchiv in Leipzig in digitalisierter Form archiviert sind. In der NS-Zeit durfte S. nur noch im Rahmen des Jüdischen Kulturbunds auftreten, für den sie mehrfach im Rhein-Main-Gebiet und in Berlin spielte. Die letzten aufgeführten Stücke trugen die Titel „Kasperl wandert aus“ und „Kasperl und die Wunderlampe“ (1937). S. gelang im Sommer 1941, in buchstäblich letzter Minute, die Auswanderung aus NS-Deutschland, zunächst nach New York. Ihren bereits im August 1937 nach Frankreich geflüchteten, von dort 1942 nach Auschwitz deportierten Mann sah sie nie wieder, während die beiden Söhne Deutschland schon Mitte der 1930er Jahre verlassen hatten. Seit 1944 lebte S. in Ecuador in der Familie ihres Sohnes Hans (jetzt: Juan). 1955 ließ sie sich wiedereinbürgern, kehrte jedoch nicht nach Deutschland zurück.
Mitglied, von 1931 bis 1933 Vorstandsmitglied im „Deutschen Bund für Puppenspiele“.
Neben vielen Kasperlstücken verfasste S. auch Weihnachtsmärchen und Bearbeitungen Grimm’scher Märchen für die Bühne.
Seit 23.6.2019 Stolpersteine für Liesel, ihren Mann Paul sowie ihre Söhne Hans und Fritz S. im Marbachweg 333, wo um 1934 die Familie wohnte und auch das Kasperl-Theater beheimatet war.
Im Juli 2015 übergab Marcia Simon Alvarez, eine Enkelin von S., 13 Handpuppen S.s in Originalausstattung dem Historischen Museum Fft. Seit September 2018 ist Liesel S. ein biographisches Kabinett in der Dauerausstellung „Frankfurt Einst?“ des HMF gewidmet.